Мудрый Юрист

Миланфору вернули прописку на фармрынке Росздравнадзору и Минздравсоцразвития не удалось донести до суда сомнения в эффективности препарата

"Менеджер здравоохранения", 2008, N 8

В Арбитражном суде г. Москвы завершилось разбирательство по иску компании "Фарм-Синтез" к Росздравнадзору о восстановлении регистрационного удостоверения на ее препарат Миланфор, первый дженерик мирового блокбастера Велкейд. Приостановление регистрации препарата обернулось скандалом, поскольку произошло по прямому требованию Минздравсоцразвития накануне майского аукциона по программе "Семь нозологий", принять участие, в котором рассчитывали и поставщики Миланфора. Представители Минздравсоцразвития, участвовавшие в слушаниях в качестве третьей стороны, отмечали, что клинические исследования Миланфора проходили с нарушениями и их результаты не позволяют сделать определенных выводов о его эффективности. Однако судья Владимир Уточкин, выслушав аргументацию сторон, все же постановил вернуть регистрационное удостоверение Миланфору. В "Фарм-Синтезе" ждут апелляции, но тем временем готовятся к возобновлению производства препарата. Предложить его рынку в компании намерены уже в конце этого года.

Иск "Фарм-Синтеза" к Росздравнадзору о признании недействительным приказа N 4256-Пр/09 от 29.05.2009, который приостановил действие регистрационного удостоверения препарата Миланфор, рассматривается в Арбитражном суде г. Москвы с 8 июля, однако судебное разбирательство началось только 24 сентября. На первых двух слушаниях, состоявшихся 13 и 20 августа, рассматривались ходатайства "Фарм-Синтеза" об истребовании в судебном порядке письма главы Минздравсоцразвития Татьяны Голиковой руководителю Росздравнадзора Николаю Юргелю, на основании которого был издан оспариваемый приказ, и о привлечении Минздравсоцразвития к делу в качестве третьего лица. Как заявил 20 августа представитель компании, без участия министерства слушания этого дела невозможны: в случае отмены приказа Минздравсоцразвития может выпустить еще одно письмо, на основании которого Росздравнадзор издаст новый приказ о приостановлении регистрации Миланфора. Требования компании были выполнены. На заседании 24 сентября присутствовали два представителя от Минздравсоцразвития. В начале слушания представитель "Фарм-Синтеза" повторил исковые требования - признать приказ недействительным, обязать Росздравнадзор восстановить регистрационное удостоверение Миланфора и удалить из реестра лекарственных средств запись о том, что его регистрация приостановлена: "Мы считаем, что указание министра не основано на законе, а Росздравнадзор должен был действовать на основании регламента".

Представитель Росздравнадзора ответил, что оспариваемый приказ был принят во исполнение не норм административного регламента, а норм, регулирующих взаимоотношения между органами исполнительной власти. "Росздравнадзор действовал в соответствии с законодательством, исполняя обязательные для него указания министерства", - поспорил представитель федеральной службы.

В ходе заседания прокомментировали свою позицию и в Минздравсоцразвития. Представитель ведомства рассказал, что министерство провело проверку отчетов по исследованию Миланфора с привлечением экспертов (экспертные заключения были, в частности, сделаны в ФГУ "Федеральный медицинский биофизический центр" им. А.И.Бурназяна ФМБА генеральным директором К.В.Котенко и зав. отделением острой лучевой патологии и последствий (гематологии) А.А.Давтян - копии есть в распоряжении "ФВ").

"Доклинические исследования включают отчеты по сравнительному исследованию биоэквивалентности Миланфора и Велкейда на крупных лабораторных животных в течение одного курса в терапевтической и двухкратно превышающей терапевтическую дозах. Однако никакой информации о специфической противоопухолевой активности Миланфора нет. Разрешение на КИ II-III фазы были выданы 16 марта 2009 г. Это рандомизированное двухэтапное открытое сравнительное исследование эффективности и безопасности должно было проводиться с 16 марта 2009 г. по 1 июня 2010 г. на 50 пациентах. При этом, согласно протоколу, было исследовано только 18 пациентов, которые получали препарат только 1 месяц. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению бортезомиба в качестве монотерапии он используется циклами по 21 день, при этом степень ответа оценивается после проведения третьего и пятого циклов терапии. При комбинированной терапии рекомендуется применение бортезомиба в течение девяти шестинедельных курсов. Согласно данным отчета, пациентам провели только один курс комбинированной цитостатической терапии с трехкратным введением Миланфора и других препаратов. Таким образом, указанные в отчете сроки проведения испытаний Миланфора не соответствуют схемам терапии. Эти данные не позволяют сделать корректные, достоверные выводы об эффективности Миланфора", - резюмировал представитель Минздравсоцразвития. Он также отметил, что, согласно разрешению на КИ, испытания должны были проводиться на двух базах - больницах им. Боткина и им. Владимирского, однако представленные компанией отчеты подписаны главными врачами самарской больницы им. Калинина, больницы им. Боткина и директором Института клинической фармакологии ФГУ "НЦ ЭСМП", причем без указания дат. Также, представитель ведомства указал на то, что согласно методическим указаниям Минздравсоцразвития, исследование биоэквивалентности проводится только для воспроизведенных ЛС для приема внутрь, накожной аппликации и ректального введения (Миланфор и Велкейд - инъекционные препараты. - "ФВ").

Заместитель генерального директора "Фарм-Синтеза" Тимофей Петров на суде пояснил, что КИ Миланфора были разбиты на два этапа. На первом предполагалось исследовать, насколько Миланфор биоэквивалентен препарату сравнения: "Я согласен с тем, что для инъекционных препаратов сложно проводить исследование на биоэквивалентность. Но нужно понимать, что биоэквивалентность - это то, насколько препараты биодоступны при поступлении в организм. При инъекционном введении биодоступность составляет практически 100%, препарат сразу попадает в систему кровообращения. На первом этапе под руководством одного из ведущих специалистов в области клинической фармакологии - директора Института клинической фармакологии ФГУ "НЦ ЭСМП" Владимира Кукеса мы составляли протокол, проверяли, насколько адекватно сравнение фармакокинетических параметров двух препаратов при поступлении в кровь человека". Исследования показали, что препараты абсолютно сопоставимы, и именно этот отчет лег в основу регистрационного досье, потому что задачей первого этапа являлось сравнение фармакокинетических параметров. Задача оценить эффективность и безопасность препарата относилась ко второму этапу. "Мы уже получили результаты по эффективности Миланфора после третьего и пятого циклов применения: его показатели клинической эффективности и безопасности сопоставимы с характеристиками оригинального препарата", - сказал Тимофей Петров. По его словам, для оценки клинической эффективности и безопасности препарата необходимо 50 человек, а для оценки сопоставимости фармакокинетических параметров достаточно 18. Тимофей Петров говорил на суде, что одного месяца исследований также было достаточно для сбора данных по фармакокинетике: "Если данных достаточно, то исследования переносятся на пострегистрационный период. Сейчас второй этап исследований продолжается. Это правило проведения КИ как в международной, так и в российской практике".

В итоге судья Владимир Уточкин счел аргументы "Фарм-Синтеза" весомыми и постановил признать приказ Росздравнадзора недействительным. Обжаловать решение арбитражного суда Росздравнадзор сможет в Девятом арбитражном апелляционном суде в течение месяца. Тимофей Петров рассказал "ФВ", что вывести препарат на рынок "Фарм-Синтез" сможет только к концу текущего - началу следующего года: после восстановления регистрационного удостоверения, в связи с переносом производства на новые контрактные площадки (производство на "Биомеде", где производились опытные партии Миланфора и промышленные партии под майский тендер, остановлено), будет необходимо наработать новые партии на этих площадках, получить результат выходного контроля, разрешение на выпуск в обращение и пр.

Почему потенциальный отечественный блокбастер лишился регистрации

Единая комиссия Минздравсоцразвития России 27 мая 2009 г. не допустила поставщиков Миланфора, первого в мире дженерика противоопухолевого препарата Велкейд производства компании Janssen-Cilag, к аукциону по "Семи нозологиям" на 2-е полугодие 2009 г., обосновав это сомнениями в его эффективности и безопасности. После аукциона, в письме от 28 мая 2009 г., Татьяна Голикова предложила Николаю Юргелю в течение суток отменить приказ Росздравнадзора о госрегистрации Миланфора от 30 апреля 2009 г. N 3337-Пр/09 "О государственной регистрации лекарственного средства Миланфор, 3,5 мг, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения". 29 мая 2009 г. Росздравнадзор издал оспариваемый теперь приказ N 4256-Пр/09 о приостановлении действия регистрационного удостоверения Миланфора. Как явствует из письма, Минздравсоцразвития России, рассмотрев материалы регистрационного досье на Миланфор, пришло к выводу, что на их основе нельзя сделать "обоснованные выводы о его эффективности": "Регистрация Миланфора проведена на основании недостоверных данных о его эффективности с нарушением положений административных регламентов Росздравнадзора по исполнению функции по организации проведения экспертизы качества, эффективности и безопасности ЛС и по исполнению функции по регистрации ЛС, утвержденных приказами Минздравсоцразвития России N 734 и 736 от 10 октября 2006 г. (письмо опубликовано на сайте "ФВ").

ФАС 4 июня признала обоснованной жалобу одного из поставщиков Миланфора на действия единой комиссии и сочла действия министерства неправомерными, поскольку во время рассмотрения заявок удостоверение Миланфора еще было действительным. Однако, т.к. на момент обжалования оно уже было приостановлено, проводить повторный аукцион антимонопольная служба не предписала.

М.САВЧЕНКОВА