Мудрый Юрист

Новый статус для наблюдательных исследований

"Ремедиум", 2009, N 3

Достоверные данные об эффективности и безопасности ЛС могут быть получены только в ходе применения препарата в широкой клинической практике. Поэтому в постмаркетинговом скрининге рутинной практики применения ЛС, в частности, путем наблюдательных исследований, заинтересованы все, кто озабочен проблемой безопасности фармакотерапии. Однако практика проведения таких исследований вызывает серьезную критику. В связи с этим фармацевтическим сообществом выработан ряд мер для регламентации неинтервенционных исследований, включая наблюдательные исследования.

ОТКРЫТОСТЬ КАК СТИМУЛ К ИССЛЕДОВАНИЯМ

Безопасность ЛС на протяжении многих лет является приоритетной темой для специалистов здравоохранения. Регуляторные органы в сфере обращения ЛС, производители фармацевтических продуктов, медицинские общества и профессиональные ассоциации, экспертные организации создают системы мониторинга безопасности препаратов, сбора сообщений о побочных явлениях, их анализа и интерпретации.

В последние годы специалисты и общественные деятели все чаще говорят о необходимости транспарентности данных, кумулируемых системами фармаконадзора. Неоднократно с трибун конференций и со страниц специализированных изданий звучало требование обеспечить доступ к сведениям по безопасности ЛС не только врачам, но и пациентам.

И вот первый прецедент создан: законодатель норм в области регулирования фармсферы - североамериканская администрация FDA в сентябре прошлого года опубликовала первый перечень ЛС, с которыми связан потенциальный риск для здоровья пациентов - "Потенциальные сигналы о серьезных рисках - новая информация по безопасности, выявленная системой сообщений о неблагоприятных явлениях" ("Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified from the Adverse Event Reporting System (AERS)", источник www.fda.gov/cder/aers/potential_signals/potential_signals_2008Q1.htm).

В первый перечень (за январь-март 2008 г.) вошли 20 известных препаратов, широко применяющихся в клинической практике. В перечне назван препарат (ММН и торговое название), наблюдавшееся на фоне его приема неблагоприятное явление, дополнительная информация, имеющаяся в распоряжении FDA. За первой публикацией последовали следующие - ежеквартально. Сегодня опубликованы уже три перечня потенциально опасных ЛС, в которые вошли 43 ЛС, в т.ч. повсеместно применяемые и в настоящее время совершенно необходимые. Они включены в перечень, несмотря на то что их безопасность не опровергнута доказательными данными. Это и составляет интригу новой инициативы. Однако в перечнях постоянно актуализируется дополнительная информация. По разъяснению FDA, в перечень вносят ЛС, по которым получены сообщения о неблагоприятных явлениях от клиник, врачей и пациентов, т.е. речь идет не о доказанных вредных свойствах ЛС, а о проблемных случаях из клинической практики.

Публикация этого перечня, уже названного критиками "черным списком", направлена на обеспечение транспарентности данных по безопасности и на возможно более оперативное информирование врачей и пациентов о возможных рисках применения препаратов. По мысли FDA, и врачи, и пациенты будут внимательнее при применении этих ЛС, станут отслеживать риски упомянутых в перечнях препаратов, и это поможет не только повысить безопасность их применения, но и собрать дополнительную информацию по безопасности.

При этом представители FDA поясняют, что речь не идет о доказанном вреде перечисленных ЛС: целью является сигнализировать о потенциальной опасности, они призывают пациентов не отказываться от лечения, назначенного врачом, но внимательнее относиться к возможным реакциям и немедленно сообщать о них врачу. Следует отметить, что общества защитников потребителей в США приветствовали публикацию перечней.

Однако в европейских странах, в которых не меньше призывали к транспарентности данных о безопасности ЛС, инициатива FDA, мягко говоря, принята с настороженностью. Традиционный европейский подход заключается в соблюдении принципа "презумпции безопасности" ЛС после его регистрации. Поэтому сама концепция сигнализации о недоказанном риске воспринята критически как регуляторными органами (в частности, одним из первых высказался Федеральный институт лекарств и медицинских продуктов ФРГ - BfArM), так и фарминдустрией. Критики указывают на некорректность оперирования неподтвержденными данными и недосказанными рисками ЛС, на то, что публикация в "черном списке" нанесет ущерб имиджу ЛС, и реабилитировать его даже в случае доказательства безопасности будет очень сложно.

Однако общая тенденция такова, что и в странах ЕС неизбежно потребуется открыть информацию о побочных эффектах ЛС. В Брюсселе уже приступила к работе группа экспертов, в задачу которой входит разработка законопроекта о формировании и публикации европейского перечня небезопасных ЛС. Фарминдустрия лоббирует здесь несколько иные подходы, чем продемонстрировала FDA, а именно разработку четких критериев включения в такой перечень и исключения из него ЛС, чтобы обеспечить его большую стабильность, актуальность и доказательность.

Коллизия с преданием публичности сигнальной информации о потенциальной опасности ЛС и перспектива отнесения препаратов к группе небезопасных ставят производителей перед необходимостью систематически добывать убедительные доказательства безопасности своих фармацевтических продуктов и уточнять подлинные риски. Поскольку клинических исследований, сколь бы масштабны они не были, для полной картины недостаточно, на орбиту приоритетов выходят неинтервенционные исследования ЛС, в первую очередь наблюдательные (или обсервационные) исследования.

Но именно наблюдательные исследования в последнее время все чаще подвергаются критике со стороны регуляторных органов и медицинской общественности. Этому виду исследований ЛС грозит сомнительная слава "несерьезных", "коммерческих" мероприятий.

НАБЛЮДАТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: МАРКЕТИНГ ИЛИ НАУКА?

Спросите специалистов, работающих в сфере обращения ЛС, что такое наблюдательные клинические исследования, и большинство из них наверняка ответят, что это распространенный способ продвижения ЛС. Именно маркетинговый аспект наблюдательных исследований вспоминается в первую очередь. В самом деле, дизайн таких исследовании достаточно прост, они не требуют разработки сложных протоколов. Они достаточно просты в исполнении, малозатратны, не требуют разрешений регуляторных органов и дополнительного страхования на случай нанесения ущерба здоровью пациента, т.к. проходят в рамках разрешенной терапии. Для их проведения не нужно искать опытных врачей-исследователей, достаточно договориться с практикующими врачами о том, чтобы они заносили в анкету данные по исследуемому препарату. При проведении наблюдательных исследований одновременно достигаются несколько целей: известность препарата у врачей, накопление ими опыта применения, лояльность врачей к компании-спонсору исследования за счет партнерских, договорных отношений, получение данных по безопасности ЛС, необходимых для компании-производителя и регуляторных органов, использование положительных результатов таких исследований в публикациях для дальнейшего продвижения препарата.

Все эти факторы привели к широкому распространению практики проведения наблюдательных исследований, как в нашей стране, так и за рубежом.

В последнее время эти исследования стали все чаще привлекать внимание регуляторных органов. Тому две причины: во-первых, особенности наблюдательных исследований, заключающиеся в сопричастности к реальному потреблению лекарственных препаратов, невольно наводят на мысль их использования в маркетинговых целях. Искушение здесь подстерегает как спонсора, так и врача. Ведь практикующие врачи, назначающие лекарственные препараты пациентам, в случае участия в наблюдательных исследованиях получают небольшой гонорар за заполнение представленной спонсором анкеты. Чем больше анкет, тем больше будет сумма гонорара. Уже это одно может явиться мотивацией для увеличения назначений исследуемого ЛС. Такая ситуация способна спровоцировать недобросовестных производителей на то, чтобы имитировать наблюдательное исследование, а фактически стимулировать назначение собственных препаратов пациентам путем материального поощрения врача, несравненно более высокого, чем скромный гонорар за заполненную анкету. Подозрения в таком недобросовестном поведении поддерживаются и тем, что нередко наблюдательные исследования инициируются, организуются и используются отделами продвижения и сбыта фармацевтических продуктов.

С другой стороны, стало предельно ясно, что без репрезентативных данных по побочным эффектам и другим рискам, связанным с применением ЛС, невозможно обеспечить безопасность медицинской помощи. Данные по лекарственным рискам, полученные при использовании препаратов в массовом порядке, пришлось бы собирать годами, если бы не наблюдательные клинические исследования. В этом заключается важное медико-социальное значение таких исследований.

НЕИНТЕРВЕНЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ВИДЫ

Наблюдательные исследования относятся к категории т.н. неинтервенционных исследований, т.е. "исследований без вмешательств". Это такие исследования, в которых "лекарственное средство назначается обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию. Вопрос об "отнесении" пациента к конкретной стратегии лечения не решается заранее в протоколе исследования. Данный вопрос решается в соответствии с существующей практикой, и назначение препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование. Никакие другие процедуры диагностики или мониторинга для пациентов не применяются, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы (определение в Директиве 2001/20/ЕС Европейского Парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. по сближению законодательств, правил и административных постановлений стран-участниц ЕС, касающихся реализации качественной клинической практики при проведении клинических исследований ЛС для применения у людей).

То есть, невмешательство в решение врача о фармакотерапии (в отличие от клинических исследований) в условиях рутинной клинической практики - основное условие проведения неинтервенционных исследований. Такие исследования, как правило, относятся к клинико-эпидемиологическим, определяющим влияние тактики лечения на результаты, включая частоту встречаемости осложнений и исходы лечения. Соответственно, объектом неинтервенционных исследований выступают разрешенные к медицинскому применению ЛС, назначаемые в соответствии с утвержденными в инструкции (SmPC) показаниями и ограничениями по усмотрению лечащего врача, не являющегося врачом-исследователем в понимании GCP. В этом основное отличие неинтервенционных исследований от клинических IV фазы, где обязателен строгий протокол с критериями включения и исключения и четкими инструкциями врачам по ведению пациентов.

Однако и неинтервенционные исследования проводятся по плану, определяющему, в частности, минимальное количество случаев, методы оценки, цели и задачи. Но условия в отношении выбора врачу не заданы, он должен проводить лечение на собственное усмотрение, постфактум фиксируя показатели, касающиеся исследуемого препарата.

Большинство видов неинтервенционных исследований известны специалистам по основам доказательной медицины и клинической эпидемиологии. Это исследования когортные, случай-контроль, "до и после", наблюдательные и некоторые другие виды. Однако до сих пор никто из классиков концепции доказательной медицины [Гайатт Г., Ренни Д., 2003; Гринхальх Т., 2004; Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 1998; Власов В.В., 2001] не рассматривал их с точки зрения регуляторных требований.

Но вот настало время и для этих исследований войти в регуляторные рамки. Предпосылки для этого заключаются в следующем. Во-первых, регуляторные органы ощутили насущную необходимость в создании и систематическом пополнении баз данных по безопасности ЛС. В этой связи им важно задействовать потенциал компаний-производителей, зачастую выступающих спонсорами исследований, для пополнения имеющейся в их распоряжении информации. Во-вторых, в течение последних 10 лет в разных странах и на уровне ЕС были приняты нормативные акты, касающиеся конфиденциальности персональных данных (в России - Федеральный закон "О персональных данных", 2006 г.). Результаты клинико-эпидемиологических неинтервенционных исследований, так или иначе, затрагивают такие персональные данные, на использование которых требуется информированное согласие участников исследования. А где речь идет об информированном согласии - там требуется вотум комитетов по этике. Следовательно, должен быть задействован существенный элемент регуляторной системы. И, наконец, пристального внимания регуляторных органов потребовали наблюдательные исследования, для этих исследований соответствие регуляторным требованиям рассматривается как реабилитирующий фактор после многочисленных упреков в их маркетинговой направленности. К тому же не в последнюю очередь наблюдательные исследования дали основание к обсуждению проблемы уклонения от публикации данных ("publication bias"), когда результаты исследований представляются в отчетах и публикациях в урезанном, неполном виде, в выгодном для спонсора исследования свете.

В результате фармацевтическая общественность сформулировала по отношению к этим исследованиям требования соответствия высоким стандартам качества и транспарентности, что полностью отвечает вновь введенному положению Хельсинкской декларации в редакции от октября 2008 г.: "Каждое клиническое исследование должно быть зарегистрировано в публично доступной базе данных, прежде чем в него будет включен первый субъект" (п. 19).

Таблица

Неинтервенционные исследования

        Вид исследования        
                 Пример                 
Наблюдательные исследования -   
наблюдения за применением ЛС в
рутинной практике
Исследование CORAM по применению бета-  
блокаторов (бисопролол) у пациентов с
сердечной недостаточностью доказало
улучшение качества жизни у этих
пациентов
Когортное исследование          
(как правило, проспективное)
Фрамингемское исследование ССЗ          
(Framingham Heart Studi) - проспективное
исследование бессимптомного инфаркта и
других сердечно-сосудистых заболеваний.
Включено 5209 жителей г. Фрамингема
(штат Массачусетс), наблюдаются с
1948 г. (1-е поколение), плюс 5124
(2-е поколение) и 3500 (3-е поколение).
Обследование каждые 2 года. Доказана
взаимосвязь гипертонии и инфаркта,
стенокардии, инсульта и др. заболеваний;
Исследование Датского научно-
исследовательского центра эпидемиологии:
наблюдали 537303 детей, родившихся в
1991-1998 гг. Доказано, что трех
валентная вакцина (корь, краснуха,
свинка) не вызывает аутизма у детей
Исследование случай-контроль    
(как правило, ретроспективное)
Исследование двух групп пациентов для   
выявления факторов риска злокачественной
лимфомы
Исследования по регистрам       
Составление регистров пациентов с целью 
выявления эффективности и безопасности
разных методов лечения
Пострегистрационные исследования
безопасности (post-authorization
safety study - PASS)
Особый случай, назначается, как правило,
регуляторным органом, может иметь дизайн
неинтервенционного или клинического IV
фазы

НОВЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ

В строгом смысле, наблюдения за применением ЛС в рутинной практике не являются классическими клиническими исследованиями. И все же развитие нормативных требований фактически сравняли их регуляторный статус с клиническими исследованиями. Более того, некоторые требования к наблюдательным исследованиям не применяются к классическим трайлам.

Сегодня мы имеем возможность суммировать требования, разработанные различными учреждениями и организациями разных стран Евросоюза - от министерств и ведомств до союзов фарминдустрии. Наиболее разработанными следует считать "Рекомендации по планированию, проведению и оценке наблюдательных исследований" Федерального института ФРГ по ЛС и медицинским продуктам (BfArM), содержащие основные нормативные установки, и кодекс Ассоциации саморегулирования и самоконтроля фарминдустрии ФРГ, где сформулированы требования к содержанию планов неинтервенционных исследований и к менеджменту качества. Сходные требования частично содержатся в международных кодексах фарминдустрии.

Основные регуляторные положения следующие:

Кроме того, например, в Германии для наблюдательных исследований введен режим нотификации в регуляторных органах (помимо требования регистрации в одном из регистров): обо всех планируемых наблюдательных исследованиях компании-спонсоры или иные инициаторы должны сообщать в Федеральный институт ФРГ по лекарственным средствам и медицинским продуктам (BfArM) или в Институт Пауля Эрлиха, а также в Ассоциацию врачей, работающих в системе ОМС, и в региональные объединения больничных касс (структур ОМС в Германии). Помимо указанных выше общих сведений, поставляемых в открытые регистры исследований, при наблюдательных исследованиях следует предоставлять также полный список врачей, которые в них участвуют (Ассоциация врачей требует также предоставлять сведения о выплатах за заполнение анкет). Так регуляторные органы намерены добиться полной открытости наблюдательных исследований и их результатов, предупреждения использования этих исследований в целях продвижения ЛС. Эксперты утверждают, что выполнение всего комплекса требований позволит фарминдустрии вернуть доверие медицинской общественности к наблюдательным исследованиям.

Таким образом, сегодня мы можем констатировать новый поворот в развитии как в сфере исследований ЛС, так и в области фармаконадзора. На стыке этих двух областей неинтервенционные исследования, в первую очередь наблюдательные, получают новый импульс, но к ним предъявляются и более строгие требования, чем раньше. Это дает экспертам основание надеяться на то, что в скором времени эти исследования будут восприниматься именно так, как должны, - в качестве необходимого инструмента получения важнейших сведений о лекарственных продуктах, которые сделают фармакотерапию еще более действенной и безопасной. И постепенно будут формироваться базы данных, на основании которых регуляторные органы и эксперты смогут обоснованно выделять лекарственные препараты, применение которых связано с известными рисками, предупреждать об этих рисках врачей и население и в случае необходимости принимать меры к ограничению оборота небезопасных ЛС.

ММА имени И.М.Сеченова

Е.ВОЛЬСКАЯ,

О.АЛЕКСАНДРОВА