Мудрый Юрист

Зачем нужны наблюдения за применением лс

"Ремедиум", 2009, N 3

Проведенные предрегистрационные клинические исследования с участием десятков тысяч пациентов, в которых были доказаны эффективность, качество и безопасность лекарственного препарата, не освобождают фармпроизводителя от ответственности за безопасное применение продукта после его допуска на рынок.

Эффективность и безопасность препарата в полном объеме определяется лишь при широком медицинском применении, поскольку предрегистрационные клинические испытания имеют целый рад ограничений. Во-первых, временное ограничение - как правило, исследования ограничены несколькими годами, а иногда и месяцами. При этом существуют лекарственные препараты, которые необходимо принимать всю жизнь, но охватить такой промежуток времени не может ни одно клиническое исследование. Второе ограничение - определенное число участников испытаний, которое даже в самых больших КИ обычно не превышает десятка тысяч человек. Даже в крупномасштабных испытаниях трудно выявить редко встречающиеся побочные эффекты (1 случай на 10000 и более назначений), которые могут представлять угрозу для здоровья и жизни пациента. После регистрации ЛС число больных, которые его принимают, резко возрастает - до сотен тысяч, иногда до миллионов. В этой ситуации число серьезных побочных эффектов может увеличиться. Следующее ограничение - оговоренные протоколом исследования критерии включения и исключения в список испытуемых. Обычно участниками клинического исследования становятся люди, страдающие одним заболеванием и не имеющие сопутствующей патологии. В реальной жизни такое случается редко, и препарат принимают пациенты, у которых одновременно с основным заболеванием диагностируются поражения и других органов. То есть клинические испытания не могут выявить весь спектр возможных взаимодействий организма и ЛС.

Лишь при широком длительном использовании препарата могут быть выявлены редкие взаимодействия, которые возникают при необычном комбинировании препаратов с другими ЛС или, в условиях одностороннего питания, с определенными продуктами питания. При этом возможно возникновение очень серьезных и даже фатальных неблагоприятных побочных реакций, иногда вызывающих гибель больного. Такие непредвиденные реакции подчас приводят к тому, что, после нескольких лет применения препарата, его изымают с рынка и запрещают к применению в медицинской практике, что наносит значительный материальный и моральный урон производителю и всей фармацевтической отрасли.

Терапевтическая эффективность нового лекарственного препарата также во многих случаях может быть точно оценена только спустя несколько лет пребывания препарата на рынке. Поэтому компании-производители лекарственных препаратов и регуляторные органы заинтересованы в регулярном получении данных о применении препаратов в повседневной жизни. Одним из основных инструментов получения ценной информации являются постмаркетинговые исследования. Согласно данным исследовательской компании Cutting Edge Information в 2006 г. постмаркетинговые исследования прошли 87% новых препаратов, выпускаемых компаниями, входящими в двадцатку крупнейших.

В странах ЕС законодательно закреплено требование к компаниям-производителям о предоставлении регуляторным органам периодических отчетов по безопасности присутствующих на рынке препаратов. После поступления ЛС на рынок необходимо сначала раз в полгода предоставлять ведомствам отчеты, подтверждающие безопасность лекарственных препаратов в повседневной жизни, по истечении двухгодичного срока - 1 раз в год и позднее - каждые 3 года. В эти отчеты - Periodic Safety Update Reports (PSUR) - поступают научные выводы из различных источников. К ним относятся: сообщения медицинских работников о побочных явлениях или взаимодействиях, строго регламентируемые клинические исследования IV фазы и наблюдательные клинические исследования. При проведении клинических исследований требуется выявление причинно-следственных связей между нежелательным явлением и применением препарата. Все случаи, когда обоснованность предполагаемой причинно-следственной связи нежелательного явления с применением препарата подтверждается ответственным медицинским специалистом либо спонсором, рассматриваются как нежелательные лекарственные реакции.

Таблица

Различия классических клинических исследований и наблюдений за применением ЛС в рутинной клинической практике

Клинические исследования 
I-IV фаз
      Наблюдательные      
исследования
                         Основные характеристики                         
Постановка цели     
Поиски объективных       
научных доказательств
эффективности и
безопасности ЛС перед
регистрацией и уточнение
зарегистрированных
характеристик после нее
Исследование определенных 
аспектов результатов
применения
зарегистрированного ЛС в
условиях рутинной практики
Условия проведения  
Четко заданные параметры 
лечения
и проведения клинического
исследования
Чистое воспроизведение и  
документация наблюдений
применения ЛС в популяции
Основные исследуемые
показатели
Эффективность и          
безопасность
Эффективность,            
безопасность, качество
жизни, комплаенс
Дизайн              
Как правило,             
проспективное сравнение
нового ЛС, лекарственной
формы или вида введения в
сравнении со стандартной
(традиционной рутинной)
терапией; в большинстве
случаев
рандомизированное, слепое
или двойное слепое
Проспективное или         
ретроспективное наблюдение
за применением ЛС, иногда
в сравнении с несколькими
активными веществами,
дозами и пр.;
без рандомизации и
"ослепления"
Препарат сравнения  
Традиционная             
фармакотерапия или, при
определенных
обстоятельствах, плацебо
Возможен, но не обязателен
Оценка качества     
жизни
Иногда в качестве        
дополнительного
показателя
Часто является конечной   
точкой исследования
Масштаб исследования
Как правило, от сотен до 
тысяч пациентов.
Определенное число
клинических баз в
сравнении с
наблюдательными
исследованиями
Как правило, возможно     
большее число пациентов
(иногда до десятков
тысяч). Число баз не
ограничено
Контингент пациентов
Ограничен критериями     
включения, невключения и
исключения в соответствии
с протоколом, гомогенный
Гетерогенный, не ограничен
условиями исследования
Включение пациентов 
До применения            
исследуемого препарата
После применения          
исследуемого препарата
                         Условия проведения в РФ                         
Информированное     
согласие пациентов
Обязательно              
Не требуется, но          
желательно
Соблюдение          
конфиденциальности
персональных данных
пациентов
Обязательно              
Обязательно               
Одобрение Комитета  
по этике
Обязательно              
Желательно, но в          
законодательстве такого
требования нет
Разрешение          
регуляторного органа
на проведение
исследования
Разрешение               
Росздравнадзора
Не требуется              
Предоставление      
отчета о результатах
в регуляторные
органы
Обязательно              
Не требуется              

Наблюдательные клинические исследования, не будучи строго регламентированными, служат важным источником сведений о безопасности применяемых препаратов. В этих исследованиях отсутствуют т.н. критерии включения и исключения, по которым четко дифференцируется контингент пациентов-участников. Особенностью подобных исследований является их неинтервенционность, означающая, что лечащий врач не получает указаний, как и кому следует проводить лечение. В этом случае врач должен проводить лечение с использованием наблюдаемых препаратов без чьих-либо указаний. Эти обстоятельства имеют большое значение, т.к. только так можно гарантировать, что собранные данные являются реальной картиной повседневного лечения, а не находятся под влиянием определенных норм или ограничений. Именно наблюдательные исследования применения ЛС являются надежным и безотказным инструментом, позволяющим среди большого числа пациентов выявить, действует ли лекарственный препарат в соответствии с ожидаемым, если его не принимать в нужное время, как нередко случается в повседневной практике; узнать, столь же надежно ЛС, как показали клинические исследования, если его принимать очень длительное время; оказывает ли оно такое же действие спустя несколько лет после получения допуска, если его принимать с другими, реже назначаемыми или позже разрешенными препаратами, или при этом возможны неожиданные взаимодействия; так же безопасен лекарственный препарат, если врач в повседневном лечении меняет дозировку. В России фармкомпании спонсируют проведение значительного числа постмаркетинговых исследований, целями которых являются выявление отличий нового лекарственного препарата от других препаратов в данной фармгруппе, сравнение его эффективности с присутствующими на рынке аналогами и демонстрация его фармакоэкономических преимуществ. При этом результаты исследований могут быть как положительными, так и отрицательными. Однако широко публикуются, как правило, лишь данные, свидетельствующие в пользу препарата компании-спонсора исследования.

В других странах таким явлениям активно препятствуют регуляторные органы и ассоциации производителей. Одним из эффективных методов борьбы с утаиванием результатов является требование предоставления сведений о начатом исследовании в регистр, доступные на сайтах многих ассоциаций. Создание подобного регистра клинических исследований в нашей стране также могло бы обеспечить доступ к информации об исследованиях, однако пока о таком российском проекте ничего не известно. Между тем Росздравнадзор опубликовал Информационные письма N 01И-49/09 от 05.02.2009 "О предоставлении информации о выявленных неблагоприятных побочных реакциях на ЛС" и N 01И-53/09 от 09.02.2009 "О непредоставлении информации о неблагоприятных побочных явлениях", в которых звучат требования предоставления информации о серьезных неблагоприятных явлениях на какой-либо исследуемый препарат всем участвующим в исследованиях данного препарата исследователям и организациям, а также в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития и Комитет по этике. Сообщать необходимо обо всех серьезных неблагоприятных явлениях, зарегистрированных во всех странах в рамках всех клинических исследований на ЛС, получившие разрешение на проведение клинических испытаний в Российской Федерации. Если ЛС разрешено для применения в других странах, необходимо представлять Периодические обновляемые отчеты по безопасности (PSUR).

Учет всех результатов исследований имеет значение для регуляторных органов, формулярных комитетов разного уровня и для каждого пациента, поскольку влияют на принятие решения о применении препарата и включении его в различные списки и перечни.

"Ремедиум"

И.ФИЛИППОВА