Мудрый Юрист

Особенности системы стандартизации субстанций в условиях рыночной экономики *

"Ремедиум", 2006, N 9

<*> Полный текст статьи вы можете прочитать на сайте www.remedium.ru.

Неотъемлемым элементом системы управления качеством продукции является ее стандартизация, т.е. разработка единых норм и предъявляемых к ней требований.

ГОСУДАРСТВЕННЫЕ СТАНДАРТЫ - ОСНОВА СИСТЕМЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ

Изменение курса экономического развития в России в 90-х годах XX столетия не могло не отразиться на системе стандартизации лекарственной продукции в стране, и в частности субстанций. Понятие "субстанция" в международной практике обозначает фармацевтическую субстанцию и вспомогательное вещество. Наша статья посвящена рассмотрению особенностей системы стандартизации субстанций в настоящих условиях.

Известно, что для плановой экономики характерна одноуровневая система стандартизации лекарственных средств, в т.ч. субстанций. При этом качество выпускаемых субстанций должно было соответствовать требованиям фармакопейных статей (ФС) или временных фармакопейных статей (ВФС), которые рассматривались как государственные стандарты качества. Фармакопейные статьи на лекарственные средства, имевшие наибольшую терапевтическую ценность, широко применявшиеся в медицинской практике и имевшие высокие качественные показатели, включались в Государственную фармакопею СССР. Стандарт являлся основным видом нормативно-технического документа, устанавливавшим комплекс единых норм, правил и требований к объекту стандартизации. В отраслевых стандартах устанавливались дополнительные технические требования и групповые характеристики, необходимые для изготовления и поставки лекарственных средств.

Описанная система стандартизации применялась только к фармацевтическим субстанциям и лекарственным препаратам. Вспомогательные вещества, используемые для изготовления лекарственных препаратов, как правило, не рассматривались в указанной системе стандартизации, и контроль их качества осуществлялся по техническим стандартам (ГОСТ, ТУ). При переходе к рыночной экономике появились частные предприятия, которые имеют свой план развития, свою номенклатуру продукции, могут сами разрабатывать и совершенствовать технологии производства субстанций, которые должны быть защищены правами интеллектуальной и промышленной собственности.

Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения", утвержденный приказом Минздрава РФ от 01.11.2001 г N 388, был попыткой гармонизации действующей системы стандартизации лекарственных средств с рыночной экономикой России. В нем были определены следующие виды государственных стандартов качества на лекарственные средства:

Согласно данному отраслевому стандарту, ОФС включает в себя перечень нормируемых показателей или методов испытания для конкретной лекарственной формы, описание физических, химических, физико-химических, биохимических, биологических, микробиологических методов анализа лекарственных средств, требования к используемым реактивам, титрованным растворам и индикаторам. ФС разрабатывается на лекарственное средство (фармацевтическую субстанцию и препарат) и содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества, соответствующих положениям ведущих зарубежных фармакопей. Отличием ОСТ 91500.05.001-00 от ранее действующих документов является то, что в нем предусмотрены правила разработки ФС на патентованное лекарственное средство, которая может осуществляться либо по согласованию с разработчиком данного лекарственного средства (на момент действия патента), либо по окончании действия патента на него. ОФС и ФС составляют Государственную фармакопею, которая, согласно ОСТ 91500.05.001-00, подлежит переизданию каждые 5 лет.

ФСП должна содержать перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства, произведенного конкретным предприятием, и разрабатываться с учетом требований Государственной фармакопеи и ОСТ 91500.05.001-00. При этом требования к качеству лекарственных средств, входящих в ФСП, должны быть не ниже требований, изложенных в Государственной фармакопее.

Указанный ОСТ мог бы стать программным документом, определяющим стратегию в области разработки государственных стандартов качества на лекарственные средства, однако из-за отсутствия финансирования не проводилась полномасштабная работа по подготовке и пересмотру ФС на субстанции и ОФС. Многие отечественные предприятия, производящие субстанции, к этому времени были закрыты или перепрофилированы на выпуск готовых лекарственных средств, поэтому основным источником субстанций для отечественных производителей лекарственных препаратов стали зарубежные фирмы. В этих условиях производители готовых лекарственных средств, являясь потребителями субстанций, обязаны были разрабатывать и утверждать ФСП на используемые фармацевтические субстанции. В связи с этим разработанные ими ФСП на субстанции, по сути дела, были копиями действующих ФС или ФС, которые должны были появиться в случае проведения своевременной работы по гармонизации требований отечественных нормативных документов к качеству фармацевтических субстанций с требованиями зарубежных фармакопей.

ТРИ УРОВНЯ СИСТЕМЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ

Анализ документов ICH, FDA, ЕС, фармакопей ведущих стран, а также собственный опыт в разработке стандартов качества на лекарственные и вспомогательные вещества позволил выделить три уровня в системе их стандартизации, характерной для рыночной экономики. Основные требования к качеству указанных веществ на каждом уровне их стандартизации приведены на сайте www.remedium.ru. На первом уровне стандартизацию отдельного вида субстанции проводит его разработчик или производитель. В документе первого уровня должна быть максимально отражена специфика технологического процесса производства субстанции. Разнообразие технологических процессов изготовления одного и того же вещества привело к появлению на рынке различных его форм, отличающихся по полиморфным модификациям, профилю примесей, наличию и природе стабилизаторов. В настоящее время не существует термина для обозначения многообразия форм одного и того же вещества на фармацевтическом рынке, для этой цели можно использовать термин "субстанция", который в системе социалистического планового хозяйства являлся эквивалентом термина "вещество". На втором уровне стандартизацию субстанции осуществляет потребитель - производитель готовых лекарственных форм. Этот уровень характеризуется комплексным подходом к стандартизации субстанции с учетом специфики лекарственной формы и технологии ее производства. Именно на этом уровне внутри градации "субстанция для фармацевтического применения" формируются внутренние градации ее качества: "стерильная", "свободная от бактериальных эндотоксинов", "апирогенная", "для парентерального применения", "для наружного применения", "для внутреннего применения" и т.д. Документ производителя лекарственной формы может объединять требования к разным субстанциям одного и того же вещества.

Очевидно, что информация, включенная в документы первых двух уровней, должна носить строго конфиденциальный характер. В этой связи приобретают особую значимость документы третьего уровня. Третий уровень - разработка фармакопейного стандарта качества. Если на фармацевтическом рынке вещество существует в виде единственной субстанции, то требования к ее качеству могут быть включены в данный стандарт. Тогда в документах производителя субстанции и лекарственной формы, в состав которой она включена, допустима ссылка на него. Примерами таких субстанций являются натрия и калия хлорид. Если на рынке вещество существует в виде разных субстанций, то фармакопейный стандарт качества может не отражать полную специфику их производства, но должен ее учитывать и включать те критические параметры качества субстанции, которые обеспечивают ее безопасное применение в составе лекарственного препарата.

Общим для документов всех трех уровней является то, что в них сформированы требования к качеству субстанций "для фармацевтического применения", поэтому в них должна быть отражена фармацевтическая специфика подхода к оценке их качества, и для этой цели должны быть использованы преимущественно фармакопейные методы анализа.

Отличительной особенностью данной системы является то, что фармакопейная статья из документа первого уровня становится документом третьего уровня и на нее возложена функция регулирования взаимоотношений между производителем субстанций и производителем готовых лекарственных форм по поводу качества субстанций.

Трехуровневая последовательность стандартизации субстанций является оптимальной, но обязательной только для вновь создаваемого вещества. Для веществ, существующих на рынке, фармацевтическая градация качества может быть разработана на каждом из этих уровней, но с использованием своих методологий. В этой ситуации методология создания фармакопейных стандартов качества, основной целью которой в условиях глобализации фармации является гармонизация требований фармакопей ведущих стран к качеству субстанций, является оптимальной и должна активно использоваться для создания основы указанной фармацевтической градации качества веществ на российском фармацевтическом рынке. Это, в свою очередь, позволит расширить номенклатуру используемых субстанций и явится мощным стимулом создания более эффективных и безопасных лекарственных препаратов. Одним из препятствий на пути разработки фармакопейных стандартов качества и внедрения их в практику является отсутствие гармонизации общих фармакопейных методов анализа.

РЕГУЛИРОВАНИЕ РЫНКА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 не изменил отношения производителей лекарственных препаратов к качеству вспомогательных веществ, и они продолжали оставаться вне системы фармакопейной стандартизации.

В 2005 г. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития издано разъяснение "О контроле качества вспомогательных веществ" (от 13.07.2005 г. N 01И-343/05), в котором впервые указано, что "требования к качеству вспомогательных веществ, используемых в производстве лекарственных средств, не должны быть ниже фармакопейных". Это положение соответствует международной практике, согласно которой сегодня в процессе глобализации фармации и гармонизации требований в различных ее областях разрабатывается градация качества вещества "для фармацевтического применения". Поэтому последующее подведение требований к качеству вспомогательных веществ под технические стандарты (ТУ) не только противоречит международной практике, но и сделало фармакопейное качество вспомогательных веществ в данном документе пустым декларированием, не подкрепленным механизмом реализации, т.к. цели, требования и построение указанных и фармакопейных стандартов качества значительно различаются.

Следует обратить особое внимание на проблему регулирования использования вспомогательных веществ при изготовлении лекарственных препаратов в условиях рыночной экономики. Если регулирование применения фармацевтических субстанций, которые прошли процедуру регистрации на территории Российской Федерации, осуществляется путем ведения их реестра, то, согласно разъяснению "О контроле качества вспомогательных веществ", вспомогательные вещества не подлежат государственной регистрации. В этой ситуации одним из способов регулирования рынка вспомогательных веществ, используемых для изготовления лекарственных препаратов на территории России и ввозимых на ее территорию, является утверждение национальной номенклатуры вспомогательных веществ. Перечень вспомогательных веществ, приложенный к вышеупомянутому разъяснению, не может рассматриваться в качестве национальной номенклатуры, т.к. в нем отсутствует более 150 наименований вспомогательных веществ, наиболее широко используемых отечественными производителями лекарственных препаратов.

РЕАЛИЗАЦИЯ ТРЕХУРОВНЕВОЙ СИСТЕМЫ - ЗАЛОГ ДИНАМИЧНОГО РАЗВИТИЯ ФАРМПРОМЫШЛЕННОСТИ

Современная ситуация в России в области фармации характеризуется тем, что декларированная рыночная экономика продолжает регулироваться по правилам плановой экономики, что в конечном итоге не способствует развитию отечественной фармацевтической промышленности.

Подтверждением этому является указание стандартов качества субстанции (ГОСТ, ТУ, ФСП) в приложении к лицензии. Если в соответствии с требованиями технологического процесса производства лекарственной формы изготавливается субстанция с другими параметрами качества, то на нее надо оформить новый документ (стандарт качества), который необходимо утвердить и после этого внести в приложение к лицензии. В противном случае данная субстанция должна рассматриваться как не соответствующая требованиям стандарта и не может быть принята к производству. Такая процедура требует больших материальных и временных затрат и не способствует объединению усилий химических предприятий для совместной работы в области фармации. Решением проблемы этого несоответствия может быть введение отраслевых стандартов качества вещества: "для фармацевтического применения", "для сельского хозяйства", "для пищевой промышленности", "для косметических средств", "реактивы" и т.д. Видовое разграничение субстанции внутри отраслевой градации может осуществляться в рамках взаимоотношений производителя субстанции и ее потребителя (производителя ГЛС) и проходить процедуру одобрения в процессе регистрации лекарственного препарата. По сути, именно эта процедура осуществляется сегодня при регистрации лекарственных препаратов зарубежного производства на территории России.

Таким образом, реализация предложенной трехуровневой системы стандартизации субстанций и введение отраслевых стандартов их качества, по нашему мнению, будет способствовать более динамичному развитию отечественной фармацевтической промышленности.

Академик РАМН, проф.,

А.П.АРЗАМАСЦЕВ

К.ф.н., ММА им. И.М.Сеченова

А.В.ТИТОВА