Мудрый Юрист

Порядок ведения документации для регистрации проведения тестирования

"Ремедиум", 2006, N 7

Ключ к написанию полезного лабораторного журнала очень прост: ясная схема, ясное описание и хороший почерк.

Howard M.Kanare

Правильное построение системы документации контрольных лабораторий является важным фактором обеспечения качества на фармацевтическом предприятии. Одним из объектов особого внимания должны быть документы, фиксирующие проведение испытаний.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ЖУРНАЛЫ ИЛИ ФОРМЫ?

Наиболее традиционной и привычной формой для документов, регистрирующих проведение тестирования, являются рабочие лабораторные журналы, но в последнее время все чаще сотрудники лабораторий высказывают пожелания об использовании для этих целей операционных листов, аналитических рабочих листов, или, другими словами, заполняемых форм.

Еще не так давно правомочность применения в лабораториях заполняемых форм подвергалась сомнению, но эта ситуация разрешилась в связи с введением в действие ГОСТ Р 52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств" [1], где в разделе 6.7. есть указание о том, что к документации по контролю качества относятся "операционные листы и/или лабораторные журналы".

Решение о выборе форм для регистрации проведения анализа должна принять сама фирма-производитель. При этом в отделе контроля качества могут использоваться или только лабораторные журналы, или только заполняемые формы, или сочетание этих видов документов. Записи в лабораторном журнале или заполняемой форме являются первичным документом, регистрирующим ход проведения анализа, поэтому весьма актуальным является вопрос их правильного оформления. К сожалению, в России еще не узаконены требования к ведению лабораторных записей, в отличие от, например, США, где в Национальной Фармакопее (USP) [2] есть раздел Laboratory Records (лабораторные записи), содержащий основные требования, предъявляемые к такого рода документации. Более подробно эти требования изложены в GMP FDA § 211.194 [3]. В такой ситуации для отечественных производителей очень полезным может быть обзор опыта зарубежных фармацевтических фирм [4, 5]. В лаборатории может существовать различная система использования журналов по проведению анализов. Например, каждый сотрудник ведет свой индивидуальный рабочий журнал, в котором записывает все виды проводимых им работ, например, "Рабочий журнал лаборанта (указать фамилию). Или журнал ведется на каждый препарат, например "Журнал анализа таблеток Анальгина", куда все сотрудники, задействованные в тестировании, вносят свои записи. Или журнал используется для регистрации тестирования по какому-то одному параметру, например "Журнал по определению влаги по К.Фишеру".

ПРАВИЛА ВЕДЕНИЯ ЖУРНАЛА

Подробно рассмотрим правила ведения индивидуального рабочего лабораторного журнала, т.к. эти требования в основном применимы и к ведению журналов, регистрирующих проведение тестирования по препаратам или по виду выполняемого анализа. Основное отличие состоит в том, что в индивидуальном журнале не обязательна подпись владельца этого журнала после каждого проведенного анализа, а в журнале, который могут использовать несколько сотрудников, данная подпись обязательна. Рабочий журнал - это не "личный" документ сотрудника, а одно из важнейших звеньев в документации отдела контроля качества, являющийся интеллектуальной собственностью предприятия. Сложившаяся на наших фармпредприятиях практика, когда практически любая тетрадь, зачастую принесенная из дома, записи в которой ведутся в произвольной форме, называется лабораторным журналом, недопустима. Порядок выдачи, регистрации, заполнения и хранения рабочих журналов должен быть четко регламентирован. Требования к форме лабораторного журнала, правилам его ведения и характеру ведения записей должны быть изложены в Стандартной операционной процедуре (СОП).

ПОРЯДОК РЕГИСТРАЦИИ, ОФОРМЛЕНИЯ И ХРАНЕНИЯ ЖУРНАЛОВ

Можно порекомендовать следующий порядок регистрации, оформления и хранения журналов, практикуемый на многих зарубежных фирмах.

Чистый журнал выдается сотруднику лицом, имеющим на это право, чаще всего начальником лаборатории. Каждый журнал в лаборатории (впрочем, как и на всем предприятии) должен иметь свой индивидуальный регистрационный номер. Номер присваивается и регистрируется в списке журналов ответственным лицом при выдаче журнала. Сам факт выдачи-получения журнала следует зафиксировать подписями как лица, выдавшего журнал, так и лица, получившего его.

Сотрудник, получивший журнал, должен пронумеровать страницы журнала и прикрепить на обложку этикетку, форма и содержание которой должны быть регламентированы в СОП. Можно порекомендовать включить в нее следующую информацию:

После этого ответственное лицо ставит свою подпись и дату выдачи журнала или на этикетке или на определенном месте обложки.

Следует исключить ситуации, когда в отсутствии сотрудника невозможно найти его рабочий журнал. Рабочий журнал должен храниться или непосредственно на рабочем месте, или в другом отведенном для этого месте. Вынос журнала за пределы предприятия запрещен. При необходимости предоставления каких-либо данных из рабочего журнала, начальник ОКК должен дать разрешение на изготовление ксерокопий необходимых страниц и разрешить их вынос.

Правильность ведения журналов должна периодически проверяться лицом, имеющим на это полномочия. Рекомендуемая частота проверки - не реже 1 раза в месяц. Лицо, осуществившее проверку, должно записать в журнал свои замечания, дату и поставить подпись.

После окончания журнал должен быть сдан ответственному лицу. Факт сдачи должен быть зафиксирован подписями как лица, сдавшего журнал, так и лица, получившего его. Место хранения журнала должно быть определено в СОП. Журнал может храниться или в архиве ОКК, или в общем архиве предприятия. После сдачи на хранение доступ к журналу возможен только после разрешения начальника ОКК.

Срок хранения журналов определяет сама фирма. При этом следует исходить из того, что необходимо иметь информацию о выпуске серии лекарственного средства в течение как минимум 1 года после истечения срока годности. То есть, если максимальный срок годности продукции составляет 5 лет, то журналы следует хранить не менее 6 лет.

ТРЕБОВАНИЯ К ФОРМЕ ЛАБОРАТОРНОГО ЖУРНАЛА

Если попытаться сформулировать основное требование к форме лабораторного журнала, то оно прозвучит так: журнал должен быть изготовлен таким образом, чтобы из него невозможно было удалить страницу, не оставив при этом следов. Поэтому предпочтительно использовать прошитые тетради и следует исключить тетради клееные и тем более на пружинах. Желательно использовать журналы с типографской нумерацией страниц, но учитывая, что это не всегда возможно, то вполне приемлемо, если номера страниц проставлены в чистой тетради от руки. Место расположения номера страницы (обычно верхний наружный угол) должно быть определено в СОП.

Так как при использовании в лаборатории журнал подвергается воздействию различных неблагоприятных факторов, например попаданию капель воды и органических растворителей, то дополнительным пожеланием к его форме является устойчивость к воздействию лабораторной среды.

Для обеспечения этого удобно использовать тетради с твердой обложкой, покрытой материалом, устойчивым к действию химических веществ и растворов.

ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К ВЕДЕНИЮ ЗАПИСЕЙ

Записи следует делать разборчивым почерком шариковой ручкой. Использование чернильных ручек не рекомендуется из-за возможности размывания записей при попадании воды. Часто рекомендуют использовать черную пасту или чернила, т.к. они более устойчивы к выцветанию. Конечно же, абсолютно исключены записи карандашом.

Первые 2-3 страницы удобно отвести под "Содержание", куда следует записывать дату, страницу журнала и название проводимой работы непосредственно перед ее началом. Рекомендуется каждый рабочий день в журнале начинать с новой страницы. Запись следует начинать с обозначения даты (день, месяц, год). Такое оформление облегчает поиск записи по дате.

В журнале не должно быть пустот, незаполненных мест, пропущенных чистых страниц. В конце рабочего дня сотрудник должен перечеркнуть косой чертой все пустые места, включая место от последней записи до конца страницы. Во многих руководствах рекомендуется, чтобы после этого он проставил свою подпись и дату.

Все так называемые "первичные" данные (навески, поправки, оптические плотности и т.п.) должны вноситься непосредственно в журнал. К сожалению, во многих лабораториях еще встречается практика записи первичных данных сначала на листок, а затем переписывание их в журнал. Такая организация работы может повлечь за собой и ошибки при перенесении данных, и их утрату, и сокрытие несоответствующих результатов при их получении. Следующий важный момент - ведение записей в режиме реального времени. Записи должны делаться сразу при выполнении работы, а не по памяти.

Обычно желание записать на листок связано с тем, что сотрудники не хотят "грязи" и исправлений в рабочем журнале. Следует им объяснить, что наличие исправлений при ручном способе ведения записей допустимо и не является ошибкой. При этом способ исправления ошибок в записях должен быть обязательно описан в СОП. Исправления могут быть сделаны только тем лицом, кто внес данную запись. Неправильная запись не должна замарываться или замазываться корректирующей жидкостью. Ее следует перечеркнуть одной чертой таким образом, чтобы через нее была видна исправляемая запись. Рядом следует проставить дату внесения исправления, подпись и причину внесения исправления.

Для того чтобы уменьшить количество записей, некоторые фирмы вводят кодировку наиболее часто встречающихся ошибок. При такой системе сотрудник вместо письменного объяснения причины исправления пишет код ошибки, например:

ЗАПИСИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ АНАЛИЗА

При решении вопроса о том, что следует писать в рабочем журнале при проведении анализа, следует опираться на основное требование - обеспечение прослеживаемости. Лабораторный журнал должен содержать настолько подробную информацию, которая позволила бы и через несколько лет полностью восстановить условия и ход проведения анализа. Логично, чтобы запись по проведению анализа состояла из следующих частей:

Исследуемый образец должен быть однозначно идентифицирован. Для этого в лабораторном журнале необходимо указать название образца, внутренний код (если применяется), номер серии или партии. Для готовых лекарственных форм необходимо указание дозировки. При входном контроле следует внести название фирмы-производителя/поставщика, при анализе полупродукта - номер цеха или участка.

Отдельно следует отметить анализ архивных образцов, образцов возвращенной продукции, образцов при изучении и подтверждении сроков годности (с указанием времени хранения и климатических параметров) и т.д. Для готовой продукции необходимо зафиксировать вид упаковки.

Согласно требованиям ГОСТ, в записи по проведению анализа должен быть указан документ, описывающий метод анализа. Для предприятий, разработавших грамотную систему документации, этим документом является Спецификация, в которой определены и методы контроля, и допустимые значения для каждого определяемого параметра.

При внесении числового значения, например навески, следует указать размерность величины, если она ее имеет. При использовании инструментального оборудования следует записать его название и идентификационный номер, например, при взятии навески следует указать используемые весы. При проведении анализа методом высокоэффективной жидкостной или газовой хроматографии необходимо написать также тип и номер используемой хроматографической колонки.

Надлежит зафиксировать идентификационные номера стандартных образцов, растворов и реагентов, применяющихся при проведении анализа. Для титрованных растворов обязательно указание поправочного коэффициента.

Много трудностей вызывает вопрос о необходимости подробного описания пробоподготовки и хода проведения анализа. Для рассмотрения можно выделить три основных случая проведения анализов:

I. В точном соответствии с утвержденной методикой.

II. По измененной методике.

III. Без утвержденной методики, например в исследовательских целях.

I. Анализ проводится точно в соответствии с утвержденной методикой. Для восстановления хода проведения анализа нет необходимости словами описывать действия по пробоподготовке и проведению измерений.

Пример 1 (часть СОП, описывающая приготовление раствора стандартного образца):

В журнале следует зафиксировать массу навески стандартного образца с указанием единиц измерения, указать идентификационный номер стандартного образца, указать идентификационный номер весов.

В журнале записать идентификационный номер емкости, содержащей метиловый спирт.

В журнале записать идентификационный номер спектрофотометра и значение измеренной оптической плотности. Т.е. в журнале эта часть записи по проведению анализа должна выглядеть так:

Стандартный образец N 123

Весы N 45

М = 99,7 мг

Метанол N 15

Спектрофотометр N 2

D 270 = 0,647

II. Анализ проводится с отклонениями от утвержденной методики. Все изменения, внесенные в проведение анализа, должны быть записаны подробным образом.

Сотрудники должны твердо усвоить, что любые отклонения от СОП по проведению анализа возможны только с разрешения лица, имеющего на это полномочия, например начальника лаборатории. Этот сотрудник должен оценить возможное влияние предполагаемого изменения на результат анализа. Разрешение на проведение анализа следует давать только в случае полной уверенности в том, что это проведение анализа по измененной методике не повлияет на результат анализа.

Рассмотрим различные ситуации, которые проиллюстрируют тот факт, что изменение методики может иметь различные последствия (см. пример 1).

Ситуация 1.

В лаборатории есть в наличии только 70 мг стандартного образца.

Можно ли взять навеску 50 мг в мерную колбу вместимостью 50 мл, добавить 25 мл метанола и далее действовать по методике? Исходя из точности взвешивания аналитических весов (I класс) и класса мерной посуды, такое изменение методики не повлияет на правильность анализа и может быть разрешено в качестве исключения. При этом в журнале аналитика должна быть записана навеска, объем мерной колбы, объяснение причин изменения в методике, дата и подпись лица, разрешившего данное изменение, идентифицированы весы и стандартный образец.

Ситуация 2.

Можно ли взять навеску 10 мг в мерную колбу вместимостью 10 мл, добавить 5 мл метанола и далее действовать по методике? Есть большая вероятность того, что точность взвешивания для такой маленькой навески может повлиять на результат анализа, и, следовательно, такое изменение недопустимо.

Ситуация 3.

В лаборатории приобрели ультразвуковую баню. У аналитика может возникнуть желание заменить процедуру утомительного ручного встряхивания растворением с использованием ультразвуковой бани. Имеет ли он право самостоятельно принять такое решение? Нет, т.к. ультразвуковое воздействие может разрушить стандартное вещество и это повлияет на результат анализа.

III. Анализ проводится с исследовательскими целями, например при разработке проекта методики. В этом случае применим принцип "лучше записать слишком много, чем слишком мало" - записи должны досконально детально описывать пробоподготовку и проведение испытаний.

Экспериментальные данные, полученные в ходе проведения анализа, должны по возможности иметь документальное подтверждение в виде спектров, хроматограмм, распечаток с приборов, которые должны или вклеиваться в рабочий журнал, или храниться в специальной папке для сбора экспериментальных данных. На спектрах, хроматограммах и т.п. необходимо написать дату, название препарата, номер серии и номер рабочего журнала.

При проведении анализа методом тонкослойной хроматографии при невозможности сфотографировать внешний вид полученной хроматографической пластинки, она должна быть зарисована в журнал с максимальной точностью, передающей расположение и интенсивность пятен. Правильность рисунка должна быть подтверждена подписью другого аналитика.

При невозможности получить документальное подтверждение показаний прибора, сотрудник может внести полученные значения измеряемой величины в журнал от руки, но правильность внесенных данных должна быть подтверждена подписью второго сотрудника.

При описании теста "внешний вид" недопустимо писать просто "соответствует", необходимо дать полное описание препарата. Необходимость этого можно проиллюстрировать следующим примером: нормой для внешнего вида мази является "белая или слегка желтоватая". Если написать "соответствует", то не ясно, какой же была мазь на момент проведения анализа - белой или слегка желтоватой. При проведении расчетов должна быть записана расчетная формула. Обычно об этом забывают, когда для вычисления используют всем известные, "простые" формулы, например при расчете потери массы при высушивании. То есть в журнале есть записи о массе пустого бюкса (М б.), массы бюкса с навеской (М б. с нав.), массы бюкса с навеской после высушивания (М после сушки) и записанный результат - % содержания влаги, но отсутствует расчетная формула с подставленными значениями, а это может привести к ошибкам при вычислении.

ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ:

М б. = 27,3456 г

М б. с нав. = 28,4235 г

М после сушки = 28,4030 г

ЗАПИСЬ РЕЗУЛЬТАТА ВЫЧИСЛЕНИЙ:

Неправильно:

% =1,9

Правильно:

         28,4235 - 28,4030
% = ------------------- x 100 = 1,9
28,4235 - 27,3456

При выполнении ряда однотипных вычислений (например, при определении однородности дозирования, растворения) можно записать полную формулу только для первого вычисления, затем выделить ее неизменяемую часть, а последующие расчеты вести с использованием этой величины по сокращенной формуле.

Рекомендуется, чтобы правильность расчетов была проверена вторым сотрудником.

После проведения испытаний по каждому тесту полученный результат следует оценить на соответствие нормам. Запись об этом должна быть сделана в журнале, например: соответствует/не соответствует или удовлетворяет/не удовлетворяет.

Основная цель данной оценки - четкое выявление результата, не соответствующего Спецификации. Каждый такой случай должен являться объектом серьезного исследования. Первым шагом на этом пути должна быть запись в рабочем журнале о том, что руководитель лаборатории информирован о получении несоответствующего результата.

Очевидно, что правильное ведение лабораторного журнала требует внесения в него вручную большого количества данных и не лишено некоторых недостатков, например, исполнитель может просто не указать серию используемого стандартного образца, забыть задокументировать какой-либо важный момент или проведенный процесс, не указать температуру проведения контрольной операции. Поэтому в последнее время в лабораторной практике все чаще встает вопрос об использовании для регистрации проведения анализов заполняемых форм.

ГОСТ Р 52249-2004 и GMP ЕС имеет следующие указания: "...6.7 ...К документам по контролю качества относятся:... - методики и протоколы проведения испытаний...", GMP ВОЗ: "...14.42... Все проводимые тесты должны протоколироваться...".

Так что такое "...протоколы проведения испытаний..."? Протоколы проведения испытаний можно рассматривать как документы, заменяющие рабочие журналы полностью или частично.

При переходе на данный тип представления результатов контрольных операций (как в ОКК, так и в производственных подразделениях) необходимо разработать такие заполняемые формы (бланки, листы контрольных операций, аналитические листы), которые позволят от руки вносить минимальное количество данных, а основные стандартные данные проводимого процесса заранее внесены в этот документ и являются направляющими и помогающими в работе.

Указанные формы создаются в соответствии с методиками проведения контрольных операций, указывают все необходимые данные, чтобы было понятно, как проводился анализ, какие вещества, растворы, оборудование, инвентарь использовались при выполнении анализа, какие расчеты и как проводились и какие результаты получены. Несмотря на то, что разработка каждой формы кропотливое дело, в дальнейшем это окупится тем, что обеспечит уверенность в правильности и достаточности как проведения контрольных операций, так и их документирования.

Очень детально этот вопрос разработан в Приложении 3 Технического Отчета ВОЗ N 902 "Правильная практика для национальных контрольных лабораторий". ВОЗ рекомендует использовать положения данного документа и в отношении контрольных лабораторий фармацевтических предприятий. Согласно этому Приложению аналитический рабочий лист ("analytical worksheet") - это внутренний документ в напечатанной форме для фиксирования информации об образце, процедуре тестирования и полученных результатах, дополненный экспериментальными данными, полученными при анализе.

В аналитический рабочий лист (заполняемая форма) должна быть занесена такая же информация, что и в рабочий журнал: дата проведения анализа, идентификация образца, код Спецификации, допустимые пределы для определяемых показателей, код методики, использованное оборудование, реагенты, стандартные образцы, данные, полученные при тестировании, расчеты, оценка полученных результатов на соответствие Спецификации. Заполненный рабочий лист должен быть подписан лицом, проводившим анализ, и его руководителем. Основное преимущество заполняемой формы состоит в том, что при ее использовании сведено к минимуму количество информации, вносимой от руки, и заранее определено, какие данные следует записать, и для этого оставлены пустые ячейки.

Если вернуться к приведенной в начале статьи части записи в рабочем журнале, то в случае использования заполняемой формы эта часть записи будет выглядеть так:

    Стандартный образец                N 123 <*>
Весы N 45 <*>
Масса, мг 99,7 <*>
Метанол N 15 <*>
Спектрофотометр N 2 <*>
D270 0,647 <*>
<*> Данные, внесенные от руки.

Особенно удобно внедрение заполняемых форм для предприятий, имеющих ограниченный ассортимент продукции, т.к. разработка каждой такой формы - довольно кропотливое дело.

Основное, на что следует обратить внимание, - это необходимость разработки такой системы обращения с заполняемыми формами, которая бы полностью исключала возможность их переписывания и подмены. То есть данный документ должен рассматриваться как лист из журнала: как нельзя вставить в журнал новый лист, так и нельзя свободно взять заполняемую форму, как нельзя вырвать лист из журнала, так и нельзя уничтожить взятую в работу заполняемую форму.

Для обеспечения этого обычно идут следующими путями:

В заключение хотелось бы надеяться, что данный материал будет полезен сотрудникам отделов контроля качества и поможет им в правильном оформлении записей по проведению анализов.

Список использованной литературы Вы можете запросить в редакции.

Компания "СКИФ"

И.А.ОСМОЛОВСКАЯ

Н.В.ЛЮЛИНА